Genética do cancro

Oncogenes

Proto-oncogenes: genes normais que estimulam e controlam a divisão e crescimento celular, estando implicados na regulação da proliferação e diferenciação das células.

Oncogenes: sequência de ADN resultantes da alteração quantitativa ou qualitativa (mutação)  de proto-oncogenes e que podem conduzir á formação de um tumor (cancro).

   A mutação de um proto-oncogene em oncogene resulta da exposição a factores ambientais de natureza física, química ou biológica (agentes mutagénicos).

   Para que um proto-oncogene se transforme num oncogene um destes seguintes processos têm de ocorrer:

1. Movimentação do DNA: o proto-oncogene sofre uma translocação, passando a estar associado a promotores (região de DNA que quando ligado ao RNA polimerase permite a transcrição de genes), que aumentam a transcrição do proto-oncogene.
2. Amplificação do proto-oncogene: Aumento do número de cópias deste gene nas células. Assim, ocorre uma amplificação de proteínas que estimulam o crescimento e a divisão celular.
3. Mutação pontual ou inserção retroviral: 

- Os vírus podem inserir o seu genoma no DNA da célula, contendo genes promotores, junto dos proto-oncogenes. Ou também, podem ser já portadores de um oncogene, que ao ser introduzido na célula promove o desenvolvimento de cancro.

Genes Supressores tumorais

   Tal como os proto-oncogenes estão envolvidos na divisão das células, mas as proteínas a que dão origem têm como função pervenirem a divisão e o crescimento celular descontrolado.

   Quando estes genes sofrem uma mutação, as proteínas produzidas, erdem a capacidade de regular este controlo e a divisão celular realiza-se de forma descontrolada originando cancro - incapacidade de reparar o o erro ocorrido no DNA e de interromper a divisão celular.

Aparecimento do cancro

   Todos os cancros são genéticos na medida em que resultam de alterações no ADN  mas os cancros hereditários são raros. Neste caso a alteração genética está presente em todas as células do individuo e manifesta-se muito cedo.

   A maioria dos cancros são esporádicos e surgem como resultado de mutações somáticas que resultam da interacção entre o genoma do individuo e o ambiente (vírus, bactérias, hormonas, fumo do tabaco, radiações solares, poluição do ar, produtos químicos (...).

  

O que é o cancro? Como preveni-lo?

    A palavra cancro é utilizada genericamente para identificar um vasto conjunto de doenças que são os tumores malignos.
    Os tumores malignos são muito diversos, havendo causas, formas de evolução e tratamentos diferentes para cada tipo. Há, porém, uma característica comum a todos eles: a divisão e o crescimento descontrolado das células.

 
 Tipos de tumores

     Existem dois tipos de tumores: os benignos e os malignos. Neoplasia é também uma designação frequente para tumor.
Os tumores malignos, ao contrário dos tumores benignos, possuem duas características potenciais, que podem ou não estar expressas na altura em que a doença é diagnosticada:

• Podem-se espalhar por metástases, isto é, aparecer tecido tumoral noutros órgãos diferentes daquele de onde se origina (por exemplo: fígado, pulmão, osso, etc);
• Podem infiltrar outros tecidos circunvizinhos, incluindo órgãos que estão próximos.

Os tumores malignos são aqueles a que normalmente chamamos cancro. As doenças cancerosas são também designadas por oncológicas.

Como surge o cancro?

     O cancro surge quando as células normais se transformam em células cancerosas ou malignas. Isto é, adquirem a capacidade de se multiplicarem e invadirem os tecidos e outros órgãos.
     A carcinogénese, o processo de transformação de uma célula normal em célula cancerosa, passa por diferentes fases. As substâncias responsáveis por esta transformação designam-se agentes carcinogéneos. São exemplos de carcinogéneos as radiações ultravioletas do sol, os agentes químicos do tabaco, etc.

Diagnóstico

     Um cancro pode ser suspeitado a partir de várias pistas: as queixas que o doente refere, a observação médica, diversos exames médicos (análises, TAC - tomografias axiais computorizadas e muitos outros – a definir consoante a circunstância) ou as achadas numa cirurgia.
     Mas para confirmar o diagnóstico de um cancro é geralmente necessário uma amostra do tumor (biópsia). A análise dessa amostra permite determinar se a lesão é um cancro ou não. Este estudo dos tecidos (análise histológica)  permite classificar e saber, na maioria dos casos, quais são os tecidos e as células das quais provém o tumor e quais são as características das mesmas. Por vezes é possível diagnosticar ou suspeitar de um cancro através da análise de células colhidas em locais de acesso superficial (citologia exfoliativa de, por exemplo, o colo do útero) ou por punção com aspiração das células (citologia aspirativa) Estes factores são fundamentais para determinar o tratamento mais adequado em cada caso.

Tipos de cancro

Os cancros classificam-se de acordo com o tipo de células avaliado pela anatomia patológica, em:

• Carcinoma - Tumor maligno que se origina em tecidos que são compostos por células epiteliais, ou seja, que estão em contacto umas com as outras, formando estruturas contínuas, como, por exemplo, a pele, as glândulas, as mucosas. Aproximadamente 80 por cento dos tumores malignos são carcinomas.
• Sarcoma - Tumor maligno que tem origem em células que estão em tecidos de ligação, por exemplo ossos, ligamentos, músculos, etc. Nestes, as células estão unidas por substância intercelular e não são epitélios, são tecidos conjuntivos.
• Leucemia - Vulgarmente conhecida como o cancro no sangue. As pessoas com leucemia apresentam um aumento considerável dos níveis de glóbulos brancos (leucócitos). Neste caso, as células cancerosas circulam no sangue e não há normalmente um tumor propriamente dito.
• Linfoma - Cancro no sistema linfático. O sistema linfático é uma rede de gânglios e pequenos vasos que existem em todo o nosso corpo e cuja função é a de combater as infecções. O linfoma afecta um grupo de células chamadas linfócitos. Os dois tipos de linfomas principais são o linfoma de Hodgkin e o linfoma não Hodgkin.

Factores de risco e formas de prevenção

De acordo com o código europeu contra o cancro (CECC).

• Fumar. Não fume. Se é fumador, deixe de o ser o mais rapidamente possível. Não fume na presença de não fumadores.
• Obesidade. Evite a obesidade.
• Pratique, diariamente, exercício físico.
• Aumente a ingestão diária de vegetais e frutos e limite a ingestão de alimentos contendo gorduras animais.
• Modere o consumo de bebidas alcoólicas, tais como cerveja, vinho e bebidas espirituosas.
• Evite a exposição demorada ou excessiva ao sol. É importante proteger as crianças, os adolescentes e os adultos com tendência para queimaduras solares.
• Cumpra as instruções de segurança relativas a substâncias ou ambientes que possam causar cancro.
• As mulheres devem participar no rastreio do cancro do colo do útero (Papanicolau).
• As mulheres devem participar no rastreio do cancro da mama.
• As mulheres e os homens devem participar no rastreio do cancro do cólon e do recto.
• Participe em programas de vacinação contra a Hepatite B de acordo com as normas da Direcção-Geral da Saúde.

Conclusão:

http://www.ligacontracancro.pt/

  Esteja atento, e informe-se! Não deixe que as células malignas se desenvolvam mais rápido que a sua vida...

Sindrome da fase do sono atrasada

Sindrome de Williams (SW)

Mutações cromossómicas

Podem ocorrer em autossomas e em cromossomas sexuais, desencadeando um conjunto de sintomas, designadamente síndromes. 

 

 Mutações cromossómicas estruturais:

O nº de cromossomas mantém-se mas ocorrem perdas, ganhos ou rearranjos de determinadas porções do cromossoma.

• Delegação - perda de material cromossómico ( no centro ou na extremidade );
• Translocação - transferência de material de um cromossoma para outro não homólogo ( translocação simples) ou troca de segmentos entre dois cromossomas não homólogos (translocação recíproca );
• Duplicação - adição de um segmento cromossómico resultante do cromossoma homólogo, duplicando-se um conjunto de genes;
• Inversão - rotação de 180º de um segmento cromossómico em relação á posição normal, com a inversão da ordem dos genes.

   Isto acontece essencialmente devido á ruptura da estrutura linear dos cromossomas durante o crossing-over, seguida de uma reparação deficiente, que determina o aparecimento de alterações estruturais.

Mutações cromossómicas numéricas:

• Euploidia - o cariótipo apresenta  o nº normal de cromossomas (2n = 46);
• Aneuplodia - o cariótipo,  num determinado par de homólogos, apresenta anomalias, por excesso ou por defeito, no número de cromossomas; 

                 Trissomia - apresenta três cromossomas em vez de um único  par de cromossomas homólogos (2n+1).
                 Monossomia - só apresenta um cromossoma em vez de um par de homólogos (2n-1).
                 Nulissomia - em raros casos pode não existir nenhum cromossoma de um determinado par (2n-2).

• Poliploidia - Todo o conjunto de cromossomas fica duplicado.

     Durante a meiose pode ocorrer quer uma não-disjunção dos homólogos na divisão I, quer uma não-disjunção de cromatídeos na divisão II.

V de Gowing - Como construir e analisar um cariótipo humano?

Reflexão:

Com esta actividade, de construir e analisar cariótipos, aprendi a entender melhor como é que os nossos cromossomas se organizam para formar indivíduos com características normais ou, também, pode acontecer, a formação de indivíduos com mutações, levando ao aparecimento de alguma provável síndrome.

Mutações génicas

Uma alteração ao nível dos genes deve-se à substituição de nucleótidos  (como na anemia falciforme).

•  Devido á redundância do código genético, uma substituição nucleotidica pode codificar o mesmo aminoácido - MUTAÇÃO SILENCIOSA.

• A substituição de um nucleótido na cadeia polipeptídica pode resultar na criação de um codão de terminação. - MUTAÇÃO NONSENSE.

 Noutros casos, a molécula de ADN perde (delecção) ou ganha (inserção) um nucleótido, alterando-se por completo a mensagem a partir do codão onde ocorreu a mutação.

Anemia Falciforme

A anemia falciforme é uma doença que surge, sobretudo, na África Central e resulta de uma mutação de um gene localizado no cromossoma 11.

Causas

Substituição, no cromossoma 11, de um nucleótido (timina) por outro (adenina). É codificado o aminoáciso valina em lugar do ácido glutâmico, na hemoglobina

Sintomas

As hemácias, em forma de foice, conduzem a bloqueios na circulação sanguínea produzindo danos nos tecidos (por falta de oxigenação e nutrição) acompanhado por dores continuas.

 

Conclusão

Mutações - efeitos, causas e descendência

  

• Efeito das mutações

* É imprevisivel

* Pode ser benéfica se conduzir a uma característica vantajosa. Noutros casos é prejudicial, alterando o funcionamento da célula e conduzindo à morte.

* Frequentemente, o seu efeito é neutro dada a redundância do código genético, não provocando modificações na sequência de aminoácidos na proteína (mutação silenciosa).

* O novo aminoácido pode apresentar propriedades similares às do aminoácido substituído, ou, ainda, a substituição ocorrer numa zona da proteína não determinante para a sua função. 

• Causas das mutações

 * As mutações podem ocorrer espontâneamente na natureza ou serem induzidas, por exposição a determinadas radiações ( raios x, raios gama, raios cósmicos, raio uv, radioactividade, etc..) ou substâncias químicas (nitrosaminas, colquicina, gás mostrada, etc..). 

* No ADN mitocondrial e em bactérias e vírus não há mecanismos de reparação pelo que a taxa de mutação é muito superior.

• Mutações e descendência

* Em células somáticas -  a mutação pode originar um clone de células mutantes, com possíveis efeitos na vida do individuo, mas não afecta a descendência por não ser transmitida sexualmente.

* Em células germinativas - a mutação pode ser transmitida aos descendentes estando presente em todas as suas células. 

 

 

Alterações genéticas - Mutações

O fenótipo dos indivíduos resulta de interacções que se estabelecem entre factores ambientais e o genoma.
A célula tem capacidade para reparar anomalias que afectam o ADN mas alguma persistem e alteram o genoma.

As mutações podem ocorrer durante o processo de duplicação do ADN com vista à divisão celular (tanto na mitose como na meiose), afectando as células somáticas ou os gâmetas.

• Células somáticas - a mutação terá reflexo no conjunto de células descendentes daquele que sofreu a mutação, podendo, por isso, restringir-se a uma pequena zona do organismo. Mutações somáticas são responsáveis por alguns tipos de cancro.
• Gâmetas - todas as células desencadeadas desse gâmeta portador de mutação são também portadoras. A mutação passa de geração em geração.

Mutações génicas: envolvem uma alteração pontual ao nível dos nucleítidos de um gene.
Mutações cromossómicas: envolvem a estrutura ou o número de cromossomas. Afectam porções de cromossomas, cromossomas completos ou até conjunto de cromossomas.


Mutações são alterações súbitas, induzidas ou espontâneas, em genes ou cromossomas, podendo acarretar variações hereditárias.

Material genético extra-celular

Nos eucariontes é possivel encontrar material genético fora do núcleo, tal como, pequanas porções circulares de ADN:

• célula animal - genoma nuclear e genoma mitocondrial.
• célula vegetal - genoma nuclear, genoma mitocondrial e genoma cloroplastidial.

Foi Carl Correns que provou a existência de ADN extra nuclear, através do seu estudo sobre a transmissão hereditária da cor das folhas de Mirabilis jalapa .

Correns verificou que a transmissão de característica "coloração das folhas" desta planta não obedecia à lei da segregação mendeliana. Concluindo que a pigmentação das folhas dependia, apenas, do progenitor feminino, sem qualquer influencia do progenitor masculino.

Nos mamíferos, incluindo o Homem, também se verifica que existem genes que apenas são transmitidos por um dos progenitores, não respeitando a lei da segregação, segundo a qual os dois indivíduos parentais contribuem de forma igual para a formação da descendência.

O material genético contido nas mitocôndrias é transmitido à descendência apenas pelas mães, dado que o espermatozóide não contribuí com as suas mitocôndrias para a formação do zigoto.

Regulação génica nos eucariontes

O desenvolvimento ou aumento da complexidade biológica envolve processos de diferenciação celulares, que exigem um intrincado sistema de regulação para que, no final, um organismo formado por milhões de células funcione como uma unidade.

Nos eucariontes, os genes não estão, normalmente, associados em operões.

A expressão génica apresenta um carácter de controle a longo prazo, assegurando os fenómenos de diferenciação celular.

Ao contrário das células procarióticas, em que o mecanismo de controle da expressão génica se faz sobretudo a nível da trancrição, nas células eucarióticas, o controle da expressão de um determinado gene pode ser efectuado a diversos niveis.

O desenrolamento da cromatina, a transcrição, o processamento, a exportação para o citoplasma, a tradução e pós-tradução, são apenas possíveis pontos para se realizar a controle. Se o controle ocorrer a nível da transcrição, já não será necessário, nem possível, efectuar qualquer controle a nível da tradução ou pós-tradução.

Estes mecanismos baseiam-se na acção conjunta de genes e dos seus produtos, que funcionam como activadores ou inibidores dos diferentes processos necessários à expressão da informação genética.

Conclusão:

O controle da informação genética resulta de informações veiculadas por diversos sinais, alguns têm origem no interior das células (agentes endógenos) enquanto que outros provêm do ambiente ou de outras células (agentes exógenos), actuando sobre o ADN, sobre a RNA ou sobre as proteínas.

Regulação génica

O material genético encontra-se determinadamente organizado em todos os organismos:

• ADN nos procariontes - uma só molécula, não associada a proteínas, dispersa no citopllasma.

• ADN nos eucariontes - várias moléculas, associadas a proteínas (histonas). Encontra-se no núcleo. Também existe adn extranuclear em mitocôndrias e cloroplastos.

 Conjunto de genes presentes num individo = Genoma.

• O tamanho do genoma eucarionte é, em geral, muito superior ao dos procariontes devido, em parte, à sua maior complexidade.
• A comparação da dimensão do genoma entre eucariontes não permite obter informação acerca da complexidade do organismo.
• Importância para a sociedade da sequenciação do genoma:

• prever as consequências de muitas disfunções, incluindo doenças;
• diagnóstico precoce;
• melhorias nos tratamentos;
• informação sobre os diferentes grupos de população que habitam o mundo;
• informação sobre a evolução.

  O cariótipo representa o conjunto de cromossomas característico de uma espécie pelo seu número e morfologia. O ser humano, por exemplo, tem 44 autossomas e 2 cromossomas sexuais, enquanto que o gafanhoto tem 6 autossomas  e 1 a 2 (se macho só tem o cromossoma X, se fêmea tem os dois XX) cromossomas sexuais.

 Expressão génica

 A razão porque as células se tornam diferentes do ponto de vista estrutural e molecular reside no facto de sofrerem um processo de diferenciação, o qual resulta da regulação da expressão dos seus genes.

Em cada célula só parte do seu genoma está e ser activado, e esse conjunto de genes varia, determinando, assim, as características da célula.

Este fenómeno é resultado da regulação da expressão dos genes.

Importância da regulação génica nos procariontes

Nos procariontes, a regulação génica condiciona a eficiência energética e o consumo de recursos disponíveis, permitindo que estes organismos ajustem o seu metabolismo ás modificações que ocorrem no meio, algo fundamental para a sua sobrevivência.

 Trabalhos de Jacob e Monod - metabolismo da lactose em Escherichia coli.

Se no meio existir glicose, a bactéria utiliza este monossacarídeo como fonte de energia. Se a concentração de glicose no meio for muito reduzida ou mesmo nula, a E. coli pode utilizar a lactose como fonte alternativa de energia.

A lactose é um dissacarídeo formado por glicose e galactose. Para a bactéria utilizar a lactose como fonte de energia, a bacteria tem de sintetizar 3 enzimas:

a (beta)-galactosidase, a galactose permease e a galactose transacetilase.

Os genes responsáveis pela sintese destas 3 enzimas - genes estruturais.












 Operão da lactose (operão lac)

É formado pelos 3 genes estruturais ( lacZ, lacY e lacA), que codificam as enzimas necessárias ao metabolismo da lactose, e por dois segmentos de ADN que controlam a transcrição dos genes estruturais - o promotor e o operador. 

Promotor - região onde a enzima RNA polimerase, responsável pela trnascrição dos genes estruturais, se liga.
Operador - controla o acesso desta aos genes estruturais.

• Quando existe lactose no meio, esta molécula liga-se ao repressor, altera a sua conformação para inactivo, desligando-se do operador. Assim, o operador fica livre, permitindo que os genes estruturais sejam transcritos e, posteriormente, traduzidos, formando-se as enzimas necessárias ao metabolismo da lactose.

• Quando não existe lactose no meio, um repressor está ligado ao operador, bloqueando a transcrição dos genes estruturais. Esta proteína repressora é codificada por um gene que se situa fora do operão - gene repressor, constantemente transcritos e traduzidos. A bactéria produz continuadamente pequenas quantidades de proteína repressora.

Concluindo:

• A lactose funciona como um indutor, pois a sua presença permite activar o operão, designando-se assim por, operão indutível.
• Quando a concentração de lactose começa a baixar drasticamente, devido á acção catalítica das enzimas, a lactose desliga-se do repressor, que, ao voltar a ficar activo, liga-se ao operador, bloqueando a transcrição do operão.
• Assim, garante-se uma poupança de recursos.

 Operão trp

O operão triptofano é formado por 5 genes estruturais que codificam as enzimas necessárias á síntese do aminoácido triptofano, associados a um promotor e um operador.

• Triptofano ausente no meio

Quando a concentração intracelular de triptofano está baixa, as enzimas necessárias à sua síntese são produzidas por transcrição dos genes estruturais, conduzindo a um aumento da concentração do aminoácido.
Tal como no operão lac, também existe uma molécula repressora codificada por um gene mais distante mas, neste caso é produzida sob a forma inactiva, não se podendo ligar ao operador e bloquear o operão.

• Triptofano presente no meio

Quando a concentração de triptofano atinge níveis elevados algumas moléculas do aminoácido ligam-se ao repressor, alterando a sua conformação e tornando-o activo (o triptofano é um co-repressor).
O repressor liga-se ao operador, bloqueando a transcrição dos genes estruturais do operão.

Regulão

Nos casos dos operões lac e trp cada um é regulado por um regulador diferente.

Existem casos em que um grupo de operões é controlado por um único tipo de regulador - o regulão.

Assim o processo de síntese torna-se muito mais rápido e eficaz.